Como quase todos os seres vivos sensíveis à luz, os seres humanos seguem ritmos biológicos estabelecidos num período de cerca de 24 horas. O relógio circadiano (do latim “circa” e “dies”, que significa “cerca de um dia”) descreve, portanto, o sistema interno que nos permite antecipar as mudanças do dia e da noite, regulando quase todos os aspectos de nossa fisiologia e comportamento. Numa época em que nossos ritmos biológicos estão cada vez mais minados – seja por trabalho noturno, jetlag ou hábitos sociais, – os cientistas começam a desvendar o impacto que tais desalinhamentos circadianos podem ter na explosão de doenças metabólicas. Especialistas da Universidade de Genebra (UNIGE) e os Hospitais Universitários de Genebra (HUG) estudaram células pancreáticas ɑ e β que são responsáveis pela produção de insulina e glucagon, dois hormônios que regulam os níveis de glicose no sangue. Eles descobriram que a níveis celulares, estes relógios internos orquestram o momento da secreção hormonal adequada, assim, otimizando o metabolismo do corpo, antecipando os ciclos de atividade de repouso, alimentação e de jejum. Seu desalinhamento favoreceria a ocorrência de doenças metabólicas. Sua descoberta, a ser publicada na revista Genes and Development, destaca um fator essencial, ainda mal compreendido, o que pode explicar o desenvolvimento da diabetes como conseqüência de desalinhamentos circadianos desses relógios celulares.
Com o diabetes tipo 2 afetando jovens e jovens no mundo ocidental, os pesquisadores trabalham para entender como mudanças de estilo de vida nas últimas décadas contribuem para esta epidemia em constante expansão, na visão de encontrar estratégias para freá-los. De fato, ao contrário de nossos antepassados que viviam de acordo com o sol, hoje em dia, poucos ocidentais ainda respeitam esse ritmo milenar e estudos recentes destacaram a conexão entre patologias metabólicas e a dessincronização de nossos relógios internos com o mundo externo, um fenômeno chamado “desalinhamentos circadianos”.
Cada célula com seu relógio
Nós não temos um único relógio interno, mas quase tantos como nossos corpos têm células. Isso permite que nosso corpo coordene os processos metabólicos que não devem ocorrer ao mesmo tempo, como sono e vigília, otimizando assim um balanço energético entre as fases de jejum e alimentação. Estes relógios de célula diferentes são síncronos? “O papel dos ciclos circadianos na orquestração da secreção de insulina pelas ilhotas pancreáticas tem sido recentemente demonstrado, mas queremos ir um passo além, refinando a análise. Porque o ilhéu pancreático é composto por diferentes tipos de células, temos estudado separadamente, In vivo e in vitro, os ritmos das células α produtoras de insulina, que reduzem os níveis de glucose no sangue, e as células β produtoras de glucagon, que, inversamente, aumentam os níveis de glucose, bem como as suas interações. Isso nunca havia sido feito antes”, indica a Dra. Charna Dibner da Faculdade de Medicina da UNIGE e do Departamento de Endocrinologia e Diabetologia do HUG. “Ao contrário do que pensamos, esses relógios celulares parecem ser ligeiramente distintos, o que ajuda a ajustar a secreção de insulina e glucagon, mantendo assim a homeostase da glicose. Esta fina coordenação entre os relógios celulares α e β é na realidade a adaptação mais otimizada ao estado de alimentação em jejum. Desalinhamentos desses relógios celulares podem, portanto, levar à interrupção da secreção hormonal e homeostase da glicose, e ao desenvolvimento de doenças metabólicas, como obesidade e diabetes.
Sem um relógio, o diabetes ocorre rapidamente
Cientistas de Genebra realizaram sequências paralelas de RNA de alto rendimento de células α e β em múltiplos pontos de tempo dentro de 24 horas, a fim de desvendar os perfis temporais da expressão gênica ao longo de um dia. Dr. Volodymyr Petrenko, primeiro autor, explica a metodologia: “Nós medimos a expressão de mais de 19.000 transcrições para identificar exatamente como a regulação temporal dos principais genes funcionais no pâncreas endócrino ocorre, gerando assim uma base de dados nova e importante disponível para o mundo científico poderia realmente ser muito útil para pesquisadores que trabalham com células α- e β para entender a influência do tempo do dia sobre a expressão gênica, um fator que, se não levado em conta, distorcer os seus resultados”. Finalmente, os pesquisadores compararam esse ritmo celular com o de células de ratos sem relógios internos. No ultimo, a perturbação das oscilações celulares levou diretamente a alterações dos perfis temporais de glucagon e secreção de insulina. “Os ratos cujas ilhotas pancreáticas não têm relógios celulares desenvolvem diabetes tipo 2, indicando que a ruptura dos ritmos celulares é suficiente para perturbar a secreção hormonal normal e a regulação da homeostase da glicose”, diz Charna Dibner. “Assim, o desalinhamento entre os relógios internos e as mudanças externas do dia e da noite pode levar a um desequilíbrio metabólico geral e explicaria por que as pessoas que trabalham à noite, por exemplo, sofrem mais com transtornos metabólicos. Recuperar o sono durante o dia perturba todos os seus ritmos biológicos”.
Para validar suas descobertas e considerar futuras aplicações clínicas, os cientistas estão agora combinando estudos em modelos de roedores e ilhotas pancreáticas humanas. “Se de fato pudermos apontar que os relógios circadianos são interrompidos nas doenças metabólicas em seres humanos, semelhante ao observado em roedores, gostaríamos de desenvolver abordagens para ressincronizar as falhas de tais relógios, em vista de perspectivas de terapêuticas inovadoras”, conclui Volodymyr Petrenko .
Referência:
- Volodymyr Petrenko, Camille Saini, Laurianne Giovannoni, Cedric Gobet, Daniel Sage, Michael Unser, Mounia Heddad Masson, Guoqiang Gu, Domenico Bosco, Frédéric Gachon, Jacques Philippe e Charna Dibner. Os relógios pancreáticos α e β-celulares têm propriedades moleculares distintas e impacto na secreção de hormônios das ilhotas e na expressão gênica . Genes & Development , 2017; 31 (4): 383 DOI: 10.1101 / gad.290379.116