Uma mutação genética rara pode ajudar a explicar por que algumas famílias são mais suscetíveis a diabetes e insuficiência renal, de acordo com um novo estudo liderado por cientistas da Universidade de Utah Health. Eles dizem que a descoberta, feita em várias gerações de uma única família, pode levar a melhores tratamentos para essas condições em vários pacientes, independentemente de terem herdado a mutação ou não.
“No passado, vimos casos esporádicos aqui e ali, mas esta é a primeira família a demonstrar que essa mutação pode ser herdada”. diz Marcus Pezzolesi, Ph.D., MPH, autor correspondente do estudo e um U of U Health professor associado de Medicina Interna na Divisão de Nefrologia. “O que é empolgante é que existem terapias sendo desenvolvidas que podem melhorar essa condição não apenas nesta família, mas de forma mais ampla entre um vasto espectro de pacientes com diabetes que correm risco de doença renal”.
O estudo, realizado em colaboração com o Joslin Diabetes Center e a Harvard Medical School em Boston, aparece no NPJ Genomic Medicine.
Os cientistas sabem há muito tempo que as pessoas com sobrepeso ou obesas produzem menos adiponectina, um hormônio que promove a sensibilidade à insulina, inibe a morte celular e diminui a inflamação. Como resultado, esses indivíduos são mais propensos à resistência à insulina, diabetes tipo 2, doença renal e outras condições com risco de vida.
Para determinar se pode haver uma causa genética para a doença renal diabética, Pezzolesi e colegas analisaram amostras de DNA de 14 membros de uma única família coletadas no Joslin Diabetes Center. Ao todo, seis dos membros da família em três gerações tinham diabetes e doença renal em estágio terminal.
Indo mais fundo, os pesquisadores usaram o sequenciamento completo do genoma para isolar um defeito em um gene chamado ADIPOQ , que codifica a proteína adiponectina. A mutação encurta o gene, interrompendo sua capacidade de produzir o hormônio, que quebra as ceramidas, uma substância gordurosa semelhante ao colesterol. Como resultado, as pessoas com a mutação têm níveis mais altos de ceramidas. Estudos anteriores sugerem que as ceramidas são uma força motriz por trás do aparecimento do diabetes tipo 2 e podem contribuir para a doença renal diabética.
Em estudos de laboratório com células renais embrionárias humanas, os pesquisadores descobriram que apenas uma única cópia dessa mutação era capaz de diminuir a produção de adiponectina. Os pesquisadores determinaram que essa mutação ocorre em cerca de uma em cada 57.000 pessoas.
No geral, os portadores da mutação genética tinham cerca de 85% menos adiponectina e níveis 30% mais altos de ceramidas circulando no sangue em relação aos não portadores dessa mesma família, que foram usados como grupo controle.
“O que é mais empolgante para mim é que essa descoberta nos permite confirmar décadas de pesquisa em animais”, diz William Holland, Ph.D., co-autor correspondente do estudo e professor associado de Nutrição e Integração da U of U Health. Fisiologia. “Os efeitos biológicos da adiponectina na regulação da sensibilidade à insulina, tolerância à glicose e níveis de ceramida estão bem estabelecidos em camundongos, e o estudo atual mostra que a perda de adiponectina prejudica a saúde metabólica em humanos”.
Embora o estudo tenha sido realizado em uma única família, diz Holland, suas descobertas podem ter amplas implicações para o diagnóstico e tratamento dessas condições em muitas pessoas. “Podemos usar essas descobertas como ponto de partida para o desenvolvimento de medicamentos personalizados que imitam os efeitos benéficos da adiponectina e diminuem o risco de diabetes e doenças renais”, diz ele.
Fonte da história:
Materiais fornecidos pela University of Utah Health . Nota: O conteúdo pode ser editado para estilo e duração.
Referência:
- Christopher A. Simeone, Joseph L. Wilkerson, Annelise M. Poss, James A. Banks, Joseph V. Varre, Jose Lazaro Guevara, Edgar Javier Hernandez, Bushra Gorsi, Donald L. Atkinson, Tursun Turapov, Scott G. Frodsham, Julio C. Fierro Morales, Kristina O’Neil, Barry Moore, Mark Yandell, Scott A. Summers, Andrzej S. Krolewski, William L. Holland, Marcus G. Pezzolesi. Uma mutação negativa dominante de ADIPOQ em uma família diabética com doença renal, hipoadiponectinemia e hiperceramidemia. npj Medicina Genômica , 2022; 7 (1) DOI: 10.1038/s41525-022-00314-z