O diabetes tipo 1 (T1D) é uma doença autoimune causada pela destruição das células beta produtoras de insulina que residem no pâncreas pelo sistema imunológico do nosso próprio corpo.
Embora o DM1 seja mais frequentemente diagnosticado na infância, recentemente foi demonstrado em estudos epidemiológicos que é predominantemente uma doença de início adulto. A progressão da doença é mais agressiva em crianças, enquanto o processo autoimune torna-se menos agressivo com a idade de início da doença.
A maioria dos DM1 de início adulto são do processo autoimune de evolução lenta e seu fenótipo clínico é muitas vezes intermediário entre o DM1 típico e o diabetes tipo 2 (T2D), sob a categoria de formas híbridas de diabetes pela Organização Mundial da Saúde. Portanto, o DM1 de início adulto não é facilmente reconhecido nas clínicas para a maioria dos casos, uma vez que não requer tratamento com insulina inicialmente e se disfarça como DM2.
Distinguir DM1 de início adulto de DM2 é clinicamente importante
As pessoas com DM1, ao contrário do DM2, geralmente recebem tratamento precoce com insulina para benefício do atendimento clínico, evitando erros de diagnóstico é crucial. Ao contrário do DM1 de início na criança com uma expressão de vários autoanticorpos de ilhotas, uma única positividade de autoanticorpos de ilhotas de autoanticorpos GAD65 (GADA) é mais comum de se ver no DM1 de início adulto e, na maioria dos casos, o único autoanticorpo associado ao diabetes.
Atualmente, o ensaio de ligação de rádio (RBA) é um método padrão ‘ouro’ para identificar GADA, servindo para diagnóstico clínico e triagem em ensaios clínicos. Na triagem de autoanticorpos de ilhotas, uma grande proporção de autoanticorpos de ligação de baixa afinidade está presente por RBA, e geralmente são vistos naqueles com positividade de autoanticorpos de ilhotas únicas.
Está bem documentado em vários estudos que os autoanticorpos de ilhotas de baixa afinidade são de baixo risco, muitas vezes não associados à doença e a maioria deles desaparece durante o acompanhamento longitudinal comportando-se como uma positividade ‘transitória'(1). Infelizmente, o RBA não consegue distinguir entre autoanticorpos de ligação de alta e baixa afinidade, resultando em baixa precisão na previsão de DM1(2).
Embora o RBA demonstre alta especificidade para detectar autoanticorpos de ilhotas (98-99%) bioquimicamente, em termos de doença, a precisão geral do diagnóstico clínico é ruim devido à grande proporção de detecção de anticorpos de ligação de baixa afinidade. A partir de vários estudos populacionais, notou-se recentemente que aqueles que testam positivo para GADA por RBA3, ou por ELISA4, em uma população, como adultos, com baixa prevalência de DM1, será uma mistura de verdadeiros positivos (T1D) e falsos. positivo (T2D). Isso contrasta com crianças com diabetes com alta probabilidade de DM1, onde os falsos positivos serão baixos.
Ensaio e detecção de ECL
Para superar essas deficiências, desenvolvemos e validamos extensivamente um ensaio de eletroquimioluminescência não radioativo (ECL) para determinar mais especificamente o GADA1-2 associado à doença para identificar com precisão o diabetes tipo 1 de início na idade adulta (3). O ensaio ECL demonstrou ser tão sensível quanto o RBA, mas, mais importante, possui um recurso de detecção de autoanticorpos de afinidade mais alta, removendo efetivamente os sinais de baixa afinidade (falsos positivos).
Em vários ensaios clínicos importantes, o ECL-GADA demonstrou ser mais preditivo de DM1 do que o RBA1-3 e discrimina indivíduos com GADA de alta afinidade com alto risco de doença daqueles identificados por RBA com GADA de baixa afinidade com baixo risco de doença. Em dois estudos clínicos de diabetes com início em adultos, Action LADA no Reino Unido (30-70 anos) e Diabetes in Young Adults (DiYA) nos EUA (20-45 anos), o ECL-GADA foi comparado ao RBA-GADA para especificidade da doença encaminhamento para fenótipos clínicos de diabetes com acompanhamento para necessidade de tratamento com insulina(3).
Do total de pacientes com diabetes de início adulto, 9,7% dos 6.156 pacientes no Action LADA e 6,6% dos 2.063 pacientes no estudo DiYA foram considerados positivos para autoanticorpos de ilhotas por RBA. Ambos os estudos mostraram que GADA foi o autoanticorpo de ilhotas mais prevalente e predominou, 90,5% no estudo Action LADA e 91,9% no estudo DiYA, respectivamente, enquanto outros autoanticorpos de ilhotas (IA-2A ou ZnT8A) foram detectados em apenas uma pequena fração, apenas 0,9 % em Ação LADA e 0,05% em DiYA.
Quais são as diferenças entre o início da criança e o início do adulto?
Ao contrário do diabetes de início na criança, a maioria dos pacientes com diabetes de início adulto positivos para autoanticorpos de ilhotas eram GADA único sem outros autoanticorpos de ilhotas, 78,4% GADA único em Action LADA e 66,4% GADA único no estudo DiYA. Comparado com ECL-GADA, mais pacientes foram testados positivos para RBA-GADA. Dos pacientes positivos para RBA-GADA, 32,4% no Action LADA e 25,6% no estudo DiYA testaram negativo para ECL-GADA.
Isso se alinha com achados anteriores de que apenas 20-40% do GADA único por RBA na triagem de DM1 da população geral ou parentes de primeiro grau de pacientes com DM1 foram confirmados pelo ensaio ECL. É importante ressaltar que pacientes com RBA-GADA positivo, mas ECL-GADA negativo apresentaram características semelhantes ao DM2 em ambas as coortes. Esses pacientes eram mais obesos, menos propensos a ter múltiplos autoanticorpos e menos propensos a necessitar de tratamento precoce com insulina durante o acompanhamento clínico. Dos pacientes positivos para ECL-GADA, múltiplos autoanticorpos não adicionaram o risco de necessitar de tratamentos precoces com insulina.
Testes de afinidade GADA demonstraram que RBA-GADA confirmados pelo ensaio ECL foram de maior afinidade em comparação com aqueles não confirmados pelo ensaio ECL1-3. Isso é ilustrado pela necessidade de um nível mais alto de proteína GAD65 nativa para a absorção de GADA de baixa afinidade. Conclui-se que uma afinidade mais baixa de GADA detectada por RBA foi menos ou não preditiva, enquanto o ensaio ECL-GADA detecta GADA de alta afinidade e é, portanto, um preditor mais preciso de DM1 de início adulto.
Ele destaca a importância de melhorar os métodos atuais de triagem clínica. O ensaio ECL não é apenas de alta eficiência com baixo custo e não radioativo (ao contrário do RBA), mas também discrimina GADA relevante para a doença (também funciona para outros autoanticorpos de ilhotas) de GADA de baixo risco e, portanto, oferece uma melhor predição de DM1 de início adulto que pode necessitar de tratamento precoce com insulina, levando a um diagnóstico e manejo mais precisos da doença.
Referências
- Miao D, et ai. Autoanticorpos GAD65 detectados por ensaio de eletroquimi-luminescência identificam alto risco para diabetes tipo 1. Diabetes. 2013;62:4174-8.
- Miao D, et ai. Grupo de Estudo TrialNet de Diabetes Tipo 1. Ensaios de eletroquimioluminescência para autoanticorpos de insulina e GAD melhoram a previsão do risco de diabetes tipo 1. Diabetes Technol Ther 2015;17:119–27.
- GuY, et ai. Melhorar a utilidade clínica dos autoanticorpos GAD65 por ensaio de eletroquimioluminescência e fenótipo clínico ao identificar diabetes autoimune de início em adulto. Diabetologia. 2021;64:2052-60.
- Jones AG, et ai. O diabetes autoimune latente de adultos (LADA) provavelmente representa uma população mista de diabetes autoimune (tipo 1) e não autoimune (tipo 2). Cuidados Diabéticos. 2021;44:1243-51.