Os resultados de um estudo em modelos de camundongos por cientistas da Universidade de Genebra (UNIGE) forneceram prova de princípio de que uma proteína conhecida como S100A9 pode melhorar significativamente o metabolismo na deficiência de insulina (ID) e pode apontar para o desenvolvimento futuro de novos tratamentos para diabetes. Os pesquisadores trabalham há anos em uma alternativa à terapia com insulina, baseada na proteína S100A9. Eles dizem que, ao decifrar os mecanismos biológicos em ação, sua pesquisa também identificou um efeito anti-inflamatório anteriormente desconhecido que pode ser fundamental muito além do diabetes.
O estudo recém-relatado, liderado por Roberto Coppari, PhD, professor do Departamento de Fisiologia Celular e Metabolismo e Coordenador do Centro de Diabetes da Faculdade de Medicina da UNIGE, é descrito em um artigo na Nature Communications , intitulado “Hepatic non-parenchymal S100A9 – O eixo TLR4-mTORC1 normaliza a cetogênese diabética”, no qual a equipe concluiu “Assim, o S100A9 é um agente biológico realista de próxima geração para o tratamento de DI, um distúrbio que atualmente é uma pandemia”.
Pacientes com uma forma grave de diabetes em que as células beta pancreáticas produzem insulina insuficiente, ou mesmo sem insulina, devem se injetar regularmente com insulina artificial para sobreviver. A terapia com insulina, que celebrou seu 100º aniversário em 2021, provavelmente salvou a vida de centenas de milhões de pessoas com diabetes tipo 1 (T1D) ou com formas graves de diabetes tipo 2 (T2D). No entanto, a terapia com insulina não é isenta de riscos se as doses forem muito altas ou muito baixas e, a longo prazo, também pode levar a sérios problemas metabólicos e cardiovasculares, e até mesmo ser diretamente responsável por algumas condições potencialmente fatais.
Consequentemente, a expectativa de vida de indivíduos com diabetes insulino-dependente é reduzida em cerca de 10 a 15 anos em comparação com o normal. “Hipoglicemia com risco de vida, impacto negativo no metabolismo da gordura e aumento do colesterol: estes são alguns efeitos colaterais graves da insulina”, disse Coppari. “É por isso que estamos procurando desenvolver tratamentos complementares ou alternativos que sejam mais eficazes e menos perigosos.”
Apesar dos avanços contínuos no tratamento da deficiência de insulina, os métodos atuais são “sub-ótimos” para alcançar o controle metabólico adequado em pacientes com diabetes, apontou a equipe. “Essa deficiência pode ser devido ao fato de que a abordagem atual para o tratamento do diabetes é principalmente centrada na glicose, com praticamente todas as terapias adjuvantes disponíveis e investigativas com o objetivo de melhorar a hiperglicemia”. Existe, observaram os cientistas, “a necessidade de estender as abordagens de tratamento além da correção da hiperglicemia”.
Em pessoas diabéticas, a deficiência de insulina pode causar um aumento súbito de cetonas e acidificação do sangue, um mecanismo chamado cetoacidose diabética. Esse tipo de cetogênese patogênica pode ser fatal. “… a hipercetonemia diabética se desenvolve quando os níveis circulantes de insulina são insuficientes para suprimir a cetogênese, levando à produção descontrolada de corpos cetônicos”, explicaram os pesquisadores em seu artigo. “Se grave, este defeito provoca cetoacidose diabética (CAD; isto é, acidificação do sangue devido à baixa constante de dissociação ácida dos corpos cetônicos) que pode ser fatal; portanto, a CAD precisa de atenção médica de emergência.”
Em 2019, a equipe do professor Coppari identificou uma proteína chamada S100A9 que regula a glicose no sangue, lipídios e cetonas (um produto da oxidação de ácidos graxos no fígado quando o corpo não tem mais glicose suficiente para funcionar), sem os efeitos colaterais da insulina. “Para desenvolver uma droga, no entanto, tivemos que entender como essa proteína funciona com precisão e demonstrar sua eficácia em modelos animais”, explicou Girorgio Ramadori, PhD, pesquisador associado do laboratório do professor Coppari e principal autor deste estudo.
A equipe começou a decifrar o modo de ação do S100A9 em modelos de camundongos com diabetes. “Acontece que essa proteína atua no fígado”, disse Gloria Ursino, PhD, primeira autora do estudo e pós-doutoranda na equipe de pesquisa. “Ativa o receptor TLR4, que está localizado na membrana de certas células, mas não nos hepatócitos, que são as principais células funcionais do fígado.” Esse achado é uma ótima notícia do ponto de vista farmacológico, pois significa que o S100A9 não precisa entrar nas células do fígado para agir e deve permitir um modo de administração simples por injeção.
A cetoacidose diabética é uma emergência com risco de vida que afeta 2 a 4% das pessoas com diabetes tipo 1 a cada ano. “A ativação de TLR4 no fígado controla a produção de cetonas”, explicou Ursino. “Mas esse processo de ativação não desencadeia inflamação, enquanto o TLR4 geralmente é pró-inflamatório. O diálogo S100A9-TLR4, portanto, parece agir como uma droga anti-inflamatória totalmente inesperada.” Os autores explicaram ainda: “Mecanisticamente, S100A9 atua extracelularmente para ativar o alvo mecanicista do complexo 1 de rapamicina (mTORC1) de maneira dependente de TLR4… Terapeuticamente, a administração de S100A9 recombinante restringe a cetogênese e melhora a hiperglicemia sem causar hipoglicemia em camundongos diabéticos”.
Os cientistas também examinaram o sangue de pessoas diabéticas que chegam ao pronto-socorro com deficiência grave de insulina. “É detectado um leve, mas insuficiente aumento natural em S100A9”, disse Ramadori. “Portanto, espera-se que a administração adicional de S100A9 melhore esse mecanismo compensatório.” Como a equipe observou no artigo publicado, “… a circulação de S100A9 em pacientes com cetoacidose é apenas marginalmente aumentada, revelando uma janela de oportunidade para aumentar farmacologicamente S100A9 para prevenir a cetogênese desenfreada”.
Em sua discussão, os autores concluíram: “Neste estudo, ao gerar e avaliar diversos modelos animais geneticamente modificados de hipercetonemia diabética, determinamos o local (ou seja, fígado) e os principais componentes moleculares e celulares (ou seja, TLR4 e mTORC1 em células não parenquimatosas células hepáticas) subjacentes ao efeito normalizador da hipercetonemia de S100A9. Além disso, mostramos dados clínicos pré-clínicos e observacionais que indicam que o S100A9 recombinante é uma droga experimental putativa exibindo perfis de segurança e eficácia com potencial terapêutico.’
Embora a ideia de uma combinação de medicamentos já tenha sido explorada para a terapia do diabetes, pesquisas anteriores se concentraram em estratégias que aumentariam a sensibilidade à insulina. “Mas isso só leva aos mesmos resultados com doses menores”, comentou Coppari. “Os efeitos colaterais da terapia com insulina permanecem os mesmos. Aqui, propomos uma estratégia radicalmente diferente com um medicamento que funciona independentemente da insulina e que não pode desencadear hipoglicemia nem interromper o metabolismo da gordura”.
Os cientistas pretendem inicialmente testar seu medicamento em conjunto com baixas doses de insulina, mas não descartam a possibilidade de administrar a proteína S100A9 sozinha no futuro, em condições específicas. Para desenvolver ainda mais o tratamento, Coppari e Ramadori criaram uma empresa start-up, Diatheris, apoiada pela UNITEC, o escritório de transferência de tecnologia da UNIGE, e FONGIT, a principal fundação de apoio ao empreendedorismo tecnológico no cantão de Genebra.