Pesquisadores do Hospital Infantil da Filadélfia (CHOP) usaram técnicas avançadas de mapeamento tridimensional em um nível microscópico para identificar uma infinidade de variantes genéticas e pares de genes alvo correspondentes no pâncreas que estão implicados no diabetes tipo 2. Além dessas descobertas, os conjuntos de dados resultantes servirão como um recurso fundamental para pesquisadores de todo o mundo aprofundarem as origens genéticas do diabetes tipo 2 e explorarem ainda mais os papéis de diferentes tipos de células no desenvolvimento da doença.
Os resultados foram publicados hoje na revista Cell Metabolism.
Os casos de diabetes tipo 2 estão aumentando e sendo diagnosticados em pacientes mais cedo na vida do que o observado historicamente. No entanto, embora muitos casos possam ser atribuídos ao aumento da obesidade e do estilo de vida sedentário, evidências crescentes sugerem um forte papel que os fatores de risco genéticos desempenham nesta doença relativamente comum. Estudos anteriores de associação genômica (GWAS) identificaram centenas de variantes genéticas associadas a um risco aumentado de desenvolver diabetes tipo 2.
Um dos desafios para a pesquisa de variantes genéticas é visualizar os cromossomos funcionando enquanto estão compactados dentro de células microscópicas. Se o DNA de uma célula fosse esticado de ponta a ponta, mediria mais de um metro e oitenta de comprimento. Complexos de proteínas chamados cromatina agem para dobrar os cromossomos e compactá-los em cada célula. Portanto, genes e variantes que aparecem distantes e não relacionados em um mapa unidimensional da sequência do genoma podem estar intimamente associados em 3D em uma célula, ajudando a explicar a raiz de como as doenças genéticas são causadas.
Se você não tem um mapa preciso de como os genes são dobrados em uma célula, você está essencialmente adivinhando o papel que essas variantes genéticas desempenham. Neste estudo, aplicamos técnicas de mapeamento tridimensional a cromossomos de tipos de células altamente relevantes, o que nos permitiu identificar uma série de genes que nunca foram implicados antes no diabetes tipo 2.”
Andrew D. Wells, PhD, autor sênior do estudo, Professor Associado de Patologia e Medicina Laboratorial e Diretor do Spatial and Functional Genomics Collaborative no CHOP
Neste estudo, os pesquisadores criaram perfis epigenômicos tridimensionais de células acinares, alfa e beta purificadas no pâncreas humano usando uma variedade de técnicas que examinaram cada uma delas no nível de célula única. Ao comparar esses perfis, os pesquisadores encontraram diferenças em como a cromatina era compartimentada, como a cromatina estava em loop e como os genes estavam sendo regulados e transcritos. Como resultado, a equipe do estudo identificou uma série de variantes causais e pares de genes alvo em 194 sinais diferentes de diabetes tipo 2 usando os mapas tridimensionais de cromatina. Além disso, o estudo revelou que as células alfa e acinares provavelmente desempenham um papel maior no desenvolvimento do diabetes tipo 2 do que se pensava anteriormente.
Uma das limitações do artigo é que esses pares de variantes de genes recentemente implicados não foram totalmente validados em estudos de acompanhamento funcional. No entanto, o objetivo deste artigo foi fornecer informações críticas para que diferentes laboratórios pudessem explorar e validar ainda mais essas descobertas.
“Estudos anteriores parecem apoiar muitas das descobertas que fizemos no processo deste trabalho e, com ferramentas adicionais de validação e imagem, fatores mais agressivos da patogênese do diabetes tipo 2 em nível genético podem ser isolados”, disse um dos principais pesquisadores do estudo. autores Struan FA Grant, PhD, o outro Diretor do Centro de Genômica Espacial e Funcional e o Presidente Daniel B. Burke Endowed para Pesquisa em Diabetes no CHOP. “Acreditamos que as descobertas deste estudo servirão como um recurso crucial para a comunidade de pesquisa em diabetes”.
Fonte:
Referência:
- Su, C., et ai. (2022) Mapas de cromatina 3D do pâncreas humano revelam arquitetura regulatória específica de linhagem de risco de DM2. Metabolismo Celular. doi.org/10.1016/j.cmet.2022.08.014.