Após 12 semanas tomando um medicamento anti-asma, um subconjunto de pacientes com diabetes tipo 2 mostrou uma redução clinicamente significativa na glicemia durante um estudo clínico randomizado, duplo cego, controlado por placebo, relatou pesquisadores da Universidade de Califórnia San Diego School of Medicine e da Universidade de Michigan.
Em um artigo publicado no dia 5 de julho no Cell Metabolism, uma equipe liderada por Alan Saltiel, PhD, diretor do Instituto UC San Diego Diabetes & Metabolic Health, e Elif Oral, MD, diretor do Programa MEND de Obesidade e Transtorno Metabólico da Universidade De Michigan, juntamente com cientistas no Instituto Salk de Ciências Biológicas, identificaram uma assinatura molecular em pacientes que tomaram amlexanox, uma droga anti-inflamatória e anti-alérgica utilizada no tratamento da asma e que foi desenvolvida na década de 80 no Japão. A descoberta não está pronta para a clínica, mas revela uma nova abordagem terapêutica potencial para o tratamento da diabetes tipo 2.
“Quando olhamos para o grupo tratado com drogas, vimos uma distribuição bimodal, ou seja, houve alguns afetados e enquanto outros não sofreram efeitos. Não entendemos o porquê, então fizemos uma análise molecular de biópsias de células de gordura que tomamos dos pacientes no início e no final do estudo”, disse Saltiel.
“No grupo que sofreu os efeitos da droga, o nível de inflamação na gordura foi maior do que no grupo não afetado no início do estudo, indicando que há algo sobre a inflamação que predispõe uma pessoa a sofrer ou não os efeitos da droga. E, o que realmente foi incrível foi que ocorreram mais de 1.100 alterações de genes exclusivamente nas pessoas afetadas pela droga”.
Amlexanox é um inibidor de duas enzimas, IKKɛ e TBK1. Em estudos anteriores, Saltiel e equipe descobriram que quando essas duas enzimas são induzidas em camundongos obesos, causam uma queda no gasto de energia ou redução de calorias queimadas. Isso os levou a procurar inibidores dessas enzimas, rastreando uma biblioteca de 150 mil produtos químicos. Eles encontraram amlexanox. Dando aos ratos obesos o inibidor fez com que eles perdessem peso, enquanto sua sensibilidade à insulina aumentava, melhorando seu diabetes e doença hepática gordurosa.
O estudo com humanos revelou que as alterações de genes que ocorreram no modelo do rato também aconteceram no grupo humana que sofreu os efeitos. O açúcar no sangue nesses pacientes dos estudos clínicos caiu à medida que os genes envolvidos no gasto de energia mudaram.
O teste de prova de conceito começou com um teste de segurança não cego de seis pacientes. Seguiu-se um estudo controlado de 42 pacientes obesos com diabetes tipo 2. Metade dos pacientes foi randomizado para um grupo de placebo, enquanto a outra metade recebeu amlexanox por três meses. O açúcar no sangue, a sensibilidade à insulina, o peso e a gordura do fígado foram medidos. Foi realizada uma biópsia de células de gordura da secção média de cada paciente antes e depois do estudo para medir as alterações na expressão gênica.
“A parte mais emocionante disso é que temos uma nova droga que nunca foi estudada antes”, disse Saltiel. “É um novo mecanismo para uma droga de diabetes e fígado gordo. É promissor, mas há muitas questões que ainda precisam ser respondidas”.
Entre eles: quais mudanças de genes são as mais importantes para atingir? Qual é a dose certa de drogas? A que horas do dia deve ser administrado? Com que frequência os doentes devem tomar a droga? Que outras combinações de drogas podem ser usadas com amlexanox? A porcentagem de pessoas afetadas pela droga pode ser aumentada? Os efeitos benéficos da droga serão sustentados por mais tempo?
Um terço dos participantes no estudo cego sofreu os efeitos da droga. Entre estes, os que possuíam doença hepática gordurosa não alcoólica, também foi observado uma melhora.
Saltiel disse que seu laboratório da UC San Diego School of Medicine planeja mergulhar mais profundamente nas mudanças de genes para entender melhor quais são as mais importantes, o que afeta a gordura do fígado, que se traduz em mudanças nos níveis de açúcar no sangue e muito mais. Ele está planejando um novo estudo clínico humano com colegas em Michigan.
“Estamos planejando um novo estudo para analisar se podemos estratificar pacientes que provavelmente responderão com base no grau de inflamação subjacente”, disse Saltiel. “Um segundo estudo analisará uma combinação com outra droga que achamos que será particularmente eficaz”.