Durante décadas, a metformina tem sido a droga de primeira linha para o tratamento do diabetes tipo 2, diminuindo os níveis de glicose no sangue ao inibir a produção de glicose no fígado. A metformina também melhora a captação de glicose e uso pelo tecido muscular.
O efeito da metformina na produção hepática de glicose é mais provavelmente transmitido através da cadeia respiratória mitocondrial. No entanto, o mecanismo pelo qual a droga aumenta a captação de glicose no tecido muscular é desconhecido.
Um grupo de pesquisa liderado pela professora Sanna Lehtonen, da Universidade de Helsinque, demonstrou em culturas celulares e em um modelo animal que a metformina se liga diretamente à fosfatase lipídica SHIP2, reduzindo sua atividade. A redução na atividade de SHIP2 aumentou a captação de glicose nas células musculares e diminuiu a morte celular em podócitos, ou células epiteliais glomerulares.
A fosfatase lipídica SHIP2 suprime a via de sinalização da insulina. Estudos anteriores demonstraram, através de modelos animais, que indivíduos que sofrem de diabetes apresentam níveis elevados de SHIP2 em seus rins, músculos e tecido adiposo. Isso reduz a capacidade do tecido de reagir à sinalização da insulina e reduz sua absorção de glicose. A concentração elevada de SHIP2 também aumenta a morte celular programada nos podócitos.
Além de um modelo animal, o grupo de Lehtonen utilizou amostras de pacientes no estudo. Sua análise revelou que em pacientes com diabetes tipo 2 que não estavam tomando metformina, a atividade de SHIP2 nos rins estava elevada, além de que a perda de podócitos era notável. Em pacientes em uso de metformina, a atividade de SHIP2 não se desviou de pessoas sem diabetes, enquanto a perda de podócitos também foi menor do que em pacientes que utilizaram outra terapia medicamentosa.
“Nossos resultados indicam que a fosfatase lipídica SHIP2 tem um papel significativo na regulação do metabolismo da glicose e morte celular em podócitos. Portanto, a regulação da atividade de SHIP2 com metformina ou outro agente farmacêutico adequado é crucial no controle do diabetes tipo 2 e particularmente na prevenção da doença renal diabética relacionada. “, Diz Lehtonen.
Entender o mecanismo de ação ajuda na terapia medicamentosa
O mecanismo de ação da metformina está sendo investigado com entusiasmo devido a seus diversos efeitos no corpo, tornando-a potencialmente útil no tratamento de outras doenças além do diabetes no futuro. Uma melhor compreensão do mecanismo também ajuda a direcionar a terapia precisamente para os grupos de pacientes que irão se beneficiar dela.
“Combinado com os resultados da pesquisa publicados na última primavera pelo professor Leif Groop e Docent Tiinamaija Tuomi, os resultados do meu grupo destacam o significado da metformina no tratamento de um determinado grupo de pacientes com diabetes”, diz Lehtonen.
Com base no estudo realizado por Groop e Tuomi (Ahlqvist et al., Lancet Diabetes Endocrinol . 6: 361- 2018), foi feita uma proposta para classificar o diabetes em cinco subgrupos, um dos quais seria diabetes grave resistente à insulina. Pacientes com este tipo de diabetes estão em um risco excepcionalmente alto de contrair doença renal diabética. Os pesquisadores estimam que seria esse grupo em particular que se beneficiaria da metformina.
Os resultados obtidos pelo grupo de Lehtonen apóiam essa visão.
“Nossas descobertas provam que a metformina protege pacientes de danos renais suprimindo a atividade de SHIP2. Isso introduz um mecanismo de ação novo e direto através do qual a metformina protege os rins de possíveis danos. De acordo com uma descoberta recente, a metformina afeta o metabolismo também afetando a microbiota intestinal”, diz Lehtonen.
A identificação de novos mecanismos de ação pode expandir as indicações da metformina para uso fora do diabetes no tratamento de câncer e doenças cardiovasculares, entre outros distúrbios, e a pesquisa já está em andamento nesses campos. Também poderia contribuir para regular o envelhecimento.
“Nosso novo estudo destaca a importância do SHIP2 como alvo de drogas. Estudos anteriores apoiam essa ideia, mas saber que a droga mais comum para o diabetes age precisamente através do SHIP2 nos encoraja a encontrar novos inibidores SHIP2 que sejam mais eficazes que a metformina“, diz Lehtonen.
O diabetes está entre as doenças que mais se espalham, tanto na Finlândia quanto no mundo.
Mais informações:
- Zydrune Polianskyte-Prause et al, A metformina aumenta a captação de glicose e atua de forma renoprotetora, reduzindo a atividade de SHIP2, The FASEB Journal (2018). DOI: 10.1096 / fj.201800529RR
- Emma Ahlqvist et al. Novos subgrupos de diabetes com início na idade adulta e sua associação com desfechos: uma análise de agrupamento baseada em dados de seis variáveis, The Lancet Diabetes & Endocrinology(2018). DOI: 10.1016 / S2213-8587 (18) 30051-2