O diabetes tipo 1 é uma doença auto-imune que destrói as células beta produtoras de insulina no pâncreas do paciente. As abordagens atuais para terapias de reposição visam gerar células beta produtoras de insulina a partir de células-tronco pluripotentes humanas. Até agora, a engenharia de células especializadas a partir de células-tronco pluripotentes foi amplamente baseada no conhecimento empírico do que funciona.
“Agora conseguimos mapear o sinal que determina se as células progenitoras pancreáticas se tornarão endócrinas, como as células beta produtoras de insulina ou as células do ducto”, diz o Prof. Dr. Henrik Semb. Ele é o diretor do Instituto de Pesquisa em Células-Tronco Translacionais da Helmholtz Zentrum München, bem como Professor e Diretor Executivo do Centro da Fundação Novo Nordisk para Biologia de Células-Tronco (DanStem) na Universidade de Copenhague.
“As células são análogas aos pinballs, cuja pontuação final é baseada na soma dos encontros com pinos. Eles estão constantemente se movendo dentro do pâncreas em desenvolvimento, levando a frequentes mudanças ambientais. Mostramos que a exposição a componentes específicos da matriz extracelular determina o destino final. das células “, explica Semb.
A matriz determina o destino
As células progenitoras são semelhantes às células-tronco, pois podem se auto-renovar e se diferenciar em tipos de células maduras. No entanto, sua capacidade de autorrenovação é geralmente limitada em comparação com a das células-tronco. O comportamento dinâmico dos progenitores durante a formação de órgãos torna difícil o estudo. Para superar esse obstáculo, o cientista semeou progenitores derivados de células-tronco humanas em lâminas de vidro micropadronadas com diferentes proteínas da matriz.
Usando essa abordagem, os pesquisadores poderiam estudar como cada progenitor, sem a influência das células vizinhas, reage ao seu entorno. “Isso nos permitiu descobrir algo muito surpreendente. Nossa investigação revelou que as interações com diferentes componentes da matriz extracelular alteram o estado de força mecânica dentro do progenitor”.
Células endócrinas pancreáticas incluem todas as células produtoras de hormônios, tais como células beta produtoras de insulina e células alfa produtoras de glucagon, dentro da ilhota de Langerhans, enquanto as células do ducto são células epiteliais que revestem os ductos do pâncreas. “As experiências mostram que a exposição à laminina da matriz extracelular instrui as células progenitoras em direção a um destino endócrino, reduzindo as forças mecânicas dentro das células. Vice-versa, a exposição à fibronectina resulta em um destino do ducto devido ao aumento das forças mecânicas”.
Mecanismo facilita a exploração
Através das análises detalhadas dos dois primeiros autores do DanStem Drs. Anant Mamidi e Christy Prawiro, os pesquisadores descobriram os detalhes moleculares da respectiva via de sinalização e foram capazes de validar a relevância fisiológica in vivo durante o desenvolvimento do pâncreas. “Agora podemos substituir um número significativo de substâncias derivadas empiricamente, cujo modo de ação nos atuais protocolos de diferenciação de última geração é amplamente desconhecido, com inibidores de moléculas pequenas que visam componentes específicos da via de sinalização de mecanização recém-identificada”, explica Henrik Semb. .
Com essa nova estratégia, as células beta produtoras de insulina podem agora ser produzidas de forma mais econômica e robusta a partir de células-tronco pluripotentes humanas para futuros tratamentos contra o diabetes. “Nossa descoberta abre novos caminhos porque explica como as células progenitoras multipotentes amadurecem em diferentes tipos de células durante a formação de órgãos”, diz Semb. “Também nos fornece as ferramentas para recriar os processos em laboratório, para projetar com mais precisão células perdidas ou danificadas em doenças graves, como diabetes tipo 1 e doenças neurodegenerativas, para futuras terapias de substituição celular”.