Eixo de sinalização cérebro-pâncreas vincula nicotina e diabetes

Um dos muitos perigos do tabagismo é o aumento do risco de diabetes, porque a captação de nicotina leva a alterações no metabolismo da glicose e aumento dos níveis de açúcar no sangue ^1 – 4 . Um grupo de neurônios ativados pela nicotina está localizado na região da habênula medial do cérebro (mHb); eles são caracterizados pela expressão de proteínas receptoras de nicotina acetilcolina (nAChR) ⁵ . Esses neurônios promovem respostas aversivas à nicotina, mas até agora ninguém sabia se eles também controlavam os efeitos do tabagismo associados ao diabetes – e se sim, de que maneira. Escrevendo na Nature, Duncan et al. ⁶ identificam uma via de sinalização que liga os neurônios que expressam nAChR e a regulação da glicose no sangue pelo pâncreas. Envolve um fator de transcrição associado ao diabetes, TCF7L2.

O TCF7L2 faz parte de uma via de sinalização ⁷ que regula a produção e secreção do peptídeo 1 do tipo hormônio glucagon (GLP-1). O GLP-1 promove a liberação de insulina do pâncreas e a insulina promove a captação de glicose do sangue para os tecidos, para serem armazenados como gordura. Assim, alterações na expressão ou atividade do TCF7L2 podem influenciar o metabolismo da glicose. (De notar, o caminho é complexo porque a ativação dos receptores GLP-1 pelo GLP-1, por sua vez, leva à atividade do TCF7L2, criando um loop de sinalização ^7. )

Duncan et al. descobriu que TCF7L2 é expresso em mHb. Dado o papel do mHb na resposta do corpo à nicotina, os autores se propuseram a investigar a possibilidade de que a expressão do TCF7L2 nessa região esteja envolvida em alterações induzidas pela nicotina no metabolismo da glicose. Os pesquisadores primeiro geraram duas linhagens de camundongos – uma na qual a função do TCF7L2 era prejudicada em todos os tecidos e outra na qual a expressão da proteína poderia ser inibida no mHb, introduzindo um vírus carregando uma sequência curta de RNA. Eles então forneceram aos ratos uma solução de nicotina através de um gotejamento, manipulado de tal forma que os animais pudessem pressionar uma alavanca para receber uma injeção de nicotina à vontade. Ambas as linhagens de camundongos apresentaram maior consumo de nicotina do que os animais de controle.

O estímulo prolongado pela nicotina faz com que os neurônios que expressam nAChR se dessensibilizem e parem de responder à molécula ⁸ . Um exame mais aprofundado dos animais mutantes indicou que o TCF7L2 melhora a capacidade dos neurônios que expressam nAChR se recuperarem dessa dessensibilização, presumivelmente promovendo respostas aversivas ao fumo. O TCF7L2 parece exercer esse efeito promovendo a sinalização através do AMP ⁹ cíclico – uma molécula frequentemente envolvida na transdução de sinal intracelular.

Duncan et al. A seguir, demonstramos que o TCF7L2 aumenta a capacidade da nicotina de aumentar os níveis de açúcar no sangue: a inibição dos receptores TCF7L2 ou GLP-1 aboliu esse efeito da nicotina, enquanto uma droga que estimula os receptores GLP-1 teve o efeito oposto. Além disso, quando os autores submeteram camundongos do tipo selvagem à exposição à nicotina e subsequente abstinência, observaram níveis aumentados de glicose, glucagon e insulina no sangue – indicativos de uma incapacidade de regular adequadamente o metabolismo da glicose. Os efeitos foram diminuídos nos ratos mutantes. Juntas, essas análises sugerem que a atividade do TCF7L2 diminui a dependência da nicotina, mas, por outro lado, prejudica a capacidade do organismo de neutralizar o efeito prejudicial da nicotina no metabolismo da glicose.

Para explorar os circuitos neurais envolvidos, Duncan e colegas injetaram ratos do tipo selvagem com um vírus “retrógrado” marcado com fluorescência, que viaja ao longo de qualquer neurônio conectado ao local da injeção. Após a injeção no pâncreas, os autores encontraram o vírus em várias áreas do cérebro, incluindo o mHb, indicando a existência de um eixo de sinalização neuronal do mHb ao pâncreas, por outras regiões do cérebro. Assim, a nicotina, estimulando os neurônios mHb de maneira dependente do TCF7L2, aciona a sinalização neuronal ao pâncreas e, portanto, altera os níveis de glicose no sangue.

Um relatório de 2011 indicou que apenas cerca de 6% dos fumantes param com sucesso a cada ano ¹⁰ , e os dados indicam que as pessoas com diabetes acham mais difícil parar do que as pessoas sem a doença ¹¹ . Em um conjunto final de experimentos, Duncan et al. deu camundongos sacarose todos os dias durante 6 semanas e mostrou que o aumento subsequente no açúcar no sangue levou a níveis reduzidos de TCF7L2 e a uma atividade evocada pela nicotina nos neurônios que expressam nAChR. Essa observação sugere um mecanismo de retroalimentação que poderia explicar por que é mais difícil para as pessoas com diabetes deixarem de fumar ¹¹ (Fig. 1).

O estudo de Duncan e colegas lança uma nova luz sobre o papel da nicotina na regulação do metabolismo da glicose. No entanto, existem algumas ressalvas a serem consideradas. O TCF7L2 é expresso não apenas no mHb, mas também em outras regiões do cérebro ¹² . O pâncreas, os tecidos adiposos e o intestino – todos envolvidos no metabolismo da glicose – também expressam TCF7L2. A possível contribuição dessas estruturas para a desregulação do metabolismo da glicose induzida pela nicotina precisa ser considerada e avaliada.

Além disso, a nicotina é um forte ativador do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) – uma rede que promove a liberação de hormônios do estresse ¹³ . A função do mHb é alterada pelo estresse, e os hormônios do estresse induzem alterações na glicemia ¹³ . Como tal, é concebível que alguns dos efeitos relatados pelos autores reflitam não apenas o efeito direto da nicotina no mHb, mas também um efeito indireto através da ativação do eixo HPA.

Uma questão interessante é se o efeito da nicotina no eixo mHb – pâncreas é diferente em homens e mulheres. Em apoio a essa idéia, mais homens do que mulheres fumam e o risco de fumantes do sexo feminino desenvolverem diabetes é muito maior do que o risco de fumantes do sexo masculino, em comparação com os não fumantes ⁴ . Além disso, a retirada da nicotina induz maior ganho de peso em mulheres do que em homens ¹⁴ .

Mais amplamente, é necessária uma investigação mais aprofundada para confirmar o papel do circuito mHb-pâncreas em humanos. A dependência do tabaco em humanos envolve a interação de fatores farmacológicos, genéticos, sociais e ambientais. Portanto, é provável que o quadro completo do papel da nicotina no diabetes envolva muito mais do que um único circuito regulador. Finalmente, este trabalho levanta a questão de saber se e como o TCF7L2 poderia ser direcionado para combater a dependência do tabaco e o diabetes. A viabilidade dessa idéia tentadora exigirá muito mais investigação em ratos e humanos.

Nature 574 , 336-337 (2019)

Referências

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