segunda-feira, agosto 15, 2022
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Pesquisadores identificam alvo potencial para tratamento entre pacientes com diabetes tipo 2

Em um potencial divisor de águas para pacientes com diabetes tipo 2, uma equipe de pesquisadores do Instituto de Diabetes, Obesidade e Metabolismo (DOMI) da Escola de Medicina Icahn no Monte Sinai identificou um alvo terapêutico para a preservação e regeneração de células beta (células β)—células do pâncreas que produzem e distribuem insulina. A descoberta pode prevenir a resistência à insulina e, assim, trazer benefícios significativos para milhões de pessoas em todo o mundo. Os resultados do estudo foram publicados na Nature Communications em julho.

Todas as principais formas de diabetes são causadas por massa insuficiente de células β. Quando os níveis de glicose no sangue aumentam no corpo, como em resposta a uma dieta rica em gordura, as células β respondem produzindo e liberando mais insulina para controlar os níveis de glicose no sangue. Mas a glicemia elevada prolongada, conhecida como hiperglicemia, pode prejudicar a capacidade das células β de produzir e secretar insulina. Isso resulta em um ciclo vicioso de níveis cada vez maiores de glicose e função das células β cada vez em declínio, levando à morte das células β – um fenômeno conhecido como toxicidade da glicose. Assim, a preservação e regeneração das células β é um objetivo terapêutico para o diabetes.

A equipe de pesquisa do Monte Sinai encontrou um mecanismo molecular que parece estar envolvido na preservação e regeneração de células β envolvendo proteína de ligação ao elemento de resposta de carboidratos (ChREBP). Os pesquisadores mostraram que a produção de uma isoforma hiperativa dessa proteína, ChREBPβ, é necessária para produzir mais células β em resposta ao aumento da demanda de insulina no corpo devido a uma dieta rica em gordura ou exposição significativa à glicose. No entanto, o aumento prolongado do metabolismo da glicose pode resultar em um ciclo vicioso no qual ChREBPβ é superproduzido, resultando em toxicidade da glicose nas células β e sua subsequente morte.

A equipe de pesquisa descobriu que era possível neutralizar os efeitos de ChREBPβ e a morte de células β observadas aumentando a expressão de uma forma alternativa da proteína, ChREBP⍺, ou ativando o fator nuclear-eritróide 2 (Nrf2) – um proteína que protege as células do dano oxidativo – em camundongos e células β humanas, preservando assim a massa das células β.

“Tradicionalmente, pensava-se que ChREBP era um mediador da toxicidade da glicose, mas notamos que uma forma, ChREBPa, parecia proteger as células beta”, disse Donald Scott, PhD, professor de medicina (endocrinologia, diabetes e doenças ósseas) em Icahn Mount Sinai , e membro do DOMI e do Instituto Mindich de Saúde e Desenvolvimento Infantil. “Ao usar ferramentas que desenvolvemos que nos permitiram interrogar essas isoformas de forma independente, descobrimos que ChREBPβ desempenha um papel fundamental na destruição gradual das células β. Assim, acreditamos que seja um marcador de hiperglicemia e toxicidade da glicose.”

“Além disso, descobrimos que, se você remover o ChREBPβ ou neutralizá-lo farmacologicamente, poderá mitigar os efeitos da toxicidade da glicose e proteger essas células. Essa descoberta emocionante cria uma oportunidade para desenvolver agentes terapêuticos que visam esse mecanismo molecular, bloqueiam efetivamente a produção de ChREBPβ e, assim, preservam a massa de células β. Isso não apenas abordaria o desafio que impulsionou a pesquisa sobre diabetes por anos, mas também impediria que pacientes com diabetes tipo 2 se tornassem dependentes de insulina devido à perda de massa de células β, o que teria um impacto significativo nos resultados e na qualidade de vida”.

Com base nessas descobertas, a equipe de pesquisa está interessada em explorar o impacto da superprodução de ChREBPβ em pacientes com diabetes tipo 1, que difere do diabetes tipo 2, pois o pâncreas não produz insulina. A equipe também está interessada em pesquisar mais mecanismos moleculares que tenham o potencial de bloquear a produção de ChREBPβ e, assim, prevenir a toxicidade da glicose e a subsequente morte das células β. Além disso, há planos para investigar se o ciclo vicioso observado neste estudo ocorre em outros tecidos nos quais a ChREBPβ é expressa, como rim, fígado e tecido adiposo, ou corporal, gordura e, portanto, pode contribuir para complicações diabéticas.

“Este estudo foi possível ao reunir toda a experiência do DOMI em áreas como sequenciamento de RNA, imagens tridimensionais e bioinformática. Nossas descobertas fornecem uma base para a preservação da massa de células β existente e para o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas que têm o potencial de impedir com sucesso que milhares de pacientes com diabetes tipo 2 evoluam para a dependência de insulina”, disse a principal autora do estudo, Liora S. Katz, PhD, Professor Assistente de Medicina no Icahn Mount Sinai.

 

https://www.mountsinai.org/

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