Uma nova descoberta pode ser um divisor de águas para pacientes com diabetes tipo 2. Pesquisadores do Instituto de Diabetes, Obesidade e Metabolismo (DOMI) da Escola de Medicina Icahn no Monte Sinai descobriram um alvo terapêutico para a preservação e regeneração de células beta (células β), as células do pâncreas que produzem e distribuem insulina. A descoberta também pode ajudar milhões de pessoas em todo o mundo, prevenindo a resistência à insulina. O estudo foi publicado recentemente na revista Nature Communications.
ß – massa celular insuficiente é a causa raiz de todos os principais tipos de diabetes. Quando os níveis de glicose no sangue no corpo aumentam, como em resposta a uma dieta rica em gordura, as células β respondem criando e liberando mais insulina para controlar os níveis de glicose no sangue. A hiperglicemia, ou glicose sanguínea persistentemente alta, pode, no entanto, prejudicar a capacidade das células β de produzir e secretar insulina. Isso leva a um ciclo vicioso de aumento dos níveis de glicose e diminuição da atividade das células β, que eventualmente termina na morte das células β, um fenômeno conhecido como toxicidade da glicose. Assim, a preservação e regeneração das células β são objetivos terapêuticos para o diabetes.
Os pesquisadores do Monte Sinai descobriram um mecanismo molecular envolvendo a proteína de ligação ao elemento de resposta de carboidratos (ChREBP) que parece estar envolvida na preservação e regeneração de células β. Os pesquisadores descobriram que uma isoforma hiperativa dessa proteína, ChREBPβ, é necessária para o corpo criar mais células β em resposta a uma demanda elevada de insulina causada por uma dieta rica em gordura ou exposição significativa à glicose. A superprodução de ChREBPβ, que leva à toxicidade da glicose nas células β e eventual morte das células β, pode ocorrer como consequência do aumento prolongado do metabolismo da glicose.
A equipe de pesquisa descobriu que era possível neutralizar os efeitos da ChREBPβ e a morte das células β observadas aumentando a expressão de uma forma alternativa da proteína, ChREBP⍺, ou ativando o fator nuclear-eritróide 2 (Nrf2) – um proteína que protege as células do dano oxidativo – em camundongos e células β humanas, preservando assim a massa das células β.
“Tradicionalmente, pensava-se que ChREBP era um mediador da toxicidade da glicose, mas notamos que uma forma, ChREBPa, parecia proteger as células beta”, disse Donald Scott, Ph.D., professor de Medicina (Endocrinologia, Diabetes e Doenças Ósseas). ) em Icahn Mount Sinai, e membro do DOMI e do The Mindich Child Health and Development Institute. “Ao usar ferramentas que desenvolvemos que nos permitiram interrogar essas isoformas de forma independente, descobrimos que ChREBPβ desempenha um papel fundamental na destruição gradual das células β. Assim, acreditamos que seja um marcador de hiperglicemia e toxicidade da glicose.”
“Além disso, descobrimos que, se você remover o ChREBPβ ou neutralizá-lo farmacologicamente, poderá mitigar os efeitos da toxicidade da glicose e proteger essas células. Essa descoberta emocionante cria uma oportunidade para desenvolver agentes terapêuticos que visam esse mecanismo molecular, bloqueando efetivamente a produção de ChREBPβ e, assim, preservando a massa de células β. Isso não apenas abordaria o desafio que impulsionou a pesquisa sobre diabetes por anos, mas também impediria que pacientes com diabetes tipo 2 se tornassem dependentes de insulina devido à perda de massa de células β, o que teria um impacto significativo nos resultados e na qualidade de vida”.
Com base nessas descobertas, a equipe de pesquisa está interessada em explorar o impacto da superprodução de ChREBPβ em pacientes com diabetes tipo 1, que difere do diabetes tipo 2, pois o pâncreas não produz insulina. A equipe também está interessada em pesquisar mais mecanismos moleculares que tenham o potencial de bloquear a produção de ChREBPβ e, assim, prevenir a toxicidade da glicose e a subsequente morte das células β. Além disso, há planos para investigar se o ciclo vicioso observado neste estudo ocorre em outros tecidos nos quais a ChREBPβ é expressa, como rim, fígado e tecido adiposo, ou corporal, gordura e, portanto, pode contribuir para complicações diabéticas.
“Este estudo foi possível ao reunir toda a experiência do DOMI em áreas como sequenciamento de RNA , imagem tridimensional e bioinformática. Nossas descobertas fornecem uma base para a preservação da massa de células β existente e para o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas que têm o potencial de impedir com sucesso que milhares de pacientes com diabetes tipo 2 progridam para a dependência de insulina”, disse a principal autora do estudo, Liora S. Katz, Ph. D., Professor Assistente de Medicina no Icahn Mount Sinai.
Referência:
- “Produção de feedback positivo maladaptativo de ChREBPβ subjacente à falha de células β glucotóxicas” por Liora S. Katz, Gabriel Brill, Pili Zhang, Anil Kumar, Sharon Baumel-Alterzon, Lee B. Honig, Nicolás Gómez-Banoy, Esra Karakose, Marius Tanase, Ludivine Doridot, Alexandra Alvarsson, Bennett Davenport, Peng Wang, Luca Lambertini, Sarah A. Stanley, Dirk Homann, Andrew F. Stewart, James C. Lo, Mark A. Herman, Adolfo Garcia-Ocaña and Donald K. Scott, 30 de julho de 2022, Comunicações da Natureza .
DOI: 10.1038/s41467-022-32162-x