Atualmente, os agonistas do receptor de GLP-1 estão disponíveis apenas na forma de injetáveis, quer uma vez por dia ou uma vez por semana. Semaglutide é um agonista do receptor de GLP-1 de longa ação que está sendo desenvolvido como um injetável, uma vez por semana. Uma versão de semaglutide via oral, com maior solubilidade e proteção contra degradação enzimática, também está sendo desenvolvido.
Se os dados forem aprovados para comercialização, esta versão do semaglutide seria o primeiro agonista do receptor de GLP-1 disponível em forma de pílula diária.
No estudo de determinação da dose de fase 2, o HbA1C e redução de peso foram de magnitude semelhantes à observada com as formulações injetáveis do agonista do receptor de GLP-1, e não houve sinais de alerta em termos de segurança.
No entanto, pode haver questões relacionadas com a forma com que os alimentos e outros medicamentos podem afetar a absorção e atividade da droga, e se as pessoas com atraso do esvaziamento gástrico ou acloridria podem reagir de maneira diferente à droga. Além disso, doses mais elevadas do que as requeridas para a eficácia em comparação com a forma injetável podem ser mais caras de produzir.
No estudo de fase 2 foram inscritos 632 adultos com diabetes tipo 2 de duração entre 6 e 7 anos, gerida através do estilo de vida com ou sem metformina, e HbA1C de 7,0% para 9,5% (média de 7,9%). Eles foram randomizados para semaglutide oral em doses de 2,5, 5, 10, 20 ou 40 mg uma vez ao dia, ou placebo, ou para dose injetável uma vez por semana de 1,0 mg de semaglutide. Os pacientes começaram com 2,5 mg ou 5 mg uma vez por dia e os grupos de dose mais elevada foram titulados em intervalos de 4 semanas.
Pelo fato do alimento poder interferir com a absorção da semaglutide oral, todos os pacientes nos grupos orais, incluindo o braço de placebo cego, foram instruídos a tomar a pílula em jejum pela manhã e esperar 30 minutos depois de tomar a pílula para tomar o café da manhã. O marcador primário foi a mudança na HbA1c da linha de base para a semana 26.
Com 26 semanas, a média de diminuição do HbA1C dose-dependente com semaglutide oral, com gotas, variou de de 0,7% a 2,5 mg a 1,9% com 40 mg. Semaglutide subcutânea uma vez por semana, também produziu uma redução de 1,9% na HbA1c, enquanto o grupo de placebo experimentou uma diminuição de apenas 0,3% ( P = 0,07 para 2,5 mg versus placebo, P <0,0001 para outras doses).
Para todos os grupos com semaglutide oral de 5 mg ou doses mais elevadas, mais de 80% dos doentes atingiram valores de HbA1C inferiores a 7%, e os grupos tratados com a dose de 10 mg ou mais atingiram A1C menor do que 6,5%.
Glicose em jejum no plasma, também diminuiu significativamente, à partir de uma linha de base de 170 mg / dl, com reduções que variam de 17 mg / dl com 2,5 mg a 51 mg / dl para as outras doses orais ( P= 0,08 para 2,5 mg, P <0,0001 por outras doses) e uma redução de 56 mg / dl com semaglutide subcutânea 1,0 mg vs 1 mg / dL com um placebo.
A proporção de doentes que atingiu 5% ou mais de perda de peso foi de 21% para 71% no grupo oral e 66% no grupo de injeção subcutânea, em comparação com 13% no grupo do placebo.
Nenhum dos eventos adversos foi considerado grave e todos foram relatados como ligeiros a moderados em severidade. Aumentos nos níveis de lipase foram maiores nos grupos de semaglutide oral e subcutânea, em comparação com placebo.
Notou-se dois braços separados do estudo explorando lento vs titulação da dose rápida (8 semanas vs 2 semanas) e constatou-se maior tolerabilidade quando titulação foi feita mais lentamente. Além disso, os efeitos gastrintestinais eram em sua maioria ligeiros a moderados e tendendo a diminuir ao longo do tempo. Pancreatite foi confirmada em três pacientes (um com semaglutide subcutânea e dois por via oral semaglutide com 20 e 40 mg).
Com base nestes dados, semaglutide oral deverá agora a ser estudada em um grande estudo clínico de fase 3.
Há uma série de preocupações que incluem a administração oral de fármacos peptídicos – a alimentação pode interferir com a absorção de drogas, razão pela qual os pacientes no estudo de fase 2 foram instruídos a não comer por 30 minutos. No mundo real, os pacientes podem não seguir esta instrução perfeitamente. Será importante entender se o cumprimento imperfeito produzirá uma variabilidade significativa na resposta à droga.
Além disso, observou-se que o pH pode afetar a solubilidade e biodisponibilidade de semaglutide oral, e será importante estudar as interações com os inibidores da bomba de protões ou condições concomitantes, tais como acloridria ou distúrbios como gastroparesia. Além disso, foi apontado que a grande diferença de dosagem entre as versões orais e injetáveis pode significar maior custo para a versão oral.
Note-se que doses de 10 a 40 mg da droga por via oral foram necessárias para alcançar uma eficácia semelhante a apenas 1 mg de semaglutide subcutânea, presumivelmente pelo fato da biodisponibilidade oral ser substancialmente menor do que 100%. A dose maior será provavelmente relacionada com um custo de produção mais elevado para a formulação oral.
Conclusões do estudo
- Os eventos adversos mais comuns foram náuseas e vômitos.
- Semaglutide oral uma vez por dia, melhorou o controle da glicemia e do peso corporal em pacientes com diabetes tipo 2.
- Semaglutide oral não teve novos alertas de segurança e tolerabilidade em comparação com semaglutide subcutânea.
– Pesquisado e preparado por Steve Freed, Educador em Diabetes, publicado e revisado por Dave Joffe, BSPharm, CDE
- ENDO 2016; Boston, Massachusetts; 2 de abril de 2016. Abstract OR15-3
- http://www.diabetescommunity.com/news/2016/04/first-oral-GLP-1-drug-semaglutide-performs-well-in-phase-II-trial.html
- Fase III começam estudos em nova droga oral para diabetes tipo 2 semaglutide. http://www.diabetes.co.uk/news/2015/aug/phase-iii-trials-begin-for-new-oral-type-2-diabetes-drug-semaglutide-96135914.html
- Diabetes droga oral da Novo Nordisk para mudar o jogo ultrapassa Fase II. Http://www.fiercebiotech.com/rd/novo-nordisk-s-game-changing-oral-diabetes-drug-clears-phase-ii
- GLP-1 Analog Semaglutide – Formulação Oral: começa Fase de Desenvolvimento 3a. Http://diabetesnewsjournal.com/2015/08/27/glp1-analog-semaglutide/
- Orais GLP-1 análogo da Novo Nordisk está pronto para a fase III. http://www.pmlive.com/pharma_news/novo_nordisks_oral_glp-1_analogue_looks_set_for_phase_iii_659823