Uma discussão a respeito do “tratamento do diabetes mellitus tipo 2 sem insulinoterapia” ser algo “iminente” ou “absurdo” foi o tema de um debate na recente Reunião Anual de 2022 da European Association for the Study of Diabetes (EASD).
O médico Dr. Bruce H. R. Wolffenbuttel, Ph.D., argumentou que a possibilidade é “absurda”, dada a heterogeneidade e a natureza progressiva do diabetes tipo 2. Já o médico Dr. Apostolos Tsapas, Ph.D., expressou confiança de que abordagens mais modernas acabarão tornando o tratamento com insulina desnecessário em pacientes com diabetes tipo 2.
De acordo com o Dr. Bruce, a insulina sempre será necessária em alguns pacientes com diabetes tipo 2, pois a doença é “caracterizada tanto pelo aumento da resistência à insulina quanto pela redução da secreção de insulina. No entanto, a redução da secreção de insulina é uma característica básica em muitos pacientes, com forte influência genética, diminuindo ainda mais com o tempo”.
O Dr. Apostolos, porém, alegou que um dos argumentos mais fortes a favor do abandono da insulina no diabetes tipo 2 é a recente mudança do foco principal de tratamento, da redução da glicose para os desfechos cardiovasculares.
Secreção de insulina diminui com o tempo
O Dr. Bruce citou vários estudos demonstrando o fato de que a insulina sempre será necessária no diabetes tipo 2, entre eles o United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), considerado um marco, no qual foi verificado que a secreção de insulina já está reduzida em 50% no momento do diagnóstico.
Além disso, ele enfatizou que a doença é heterogênea. Em um estudo que separou os indivíduos com diabetes autoimune (diabetes tipo 1) ou outros subtipos raros (cerca de 6% do total), aproximadamente 10% dos pacientes com diabetes tipo 2 segundo a definição da Organização Mundial da Saúde eram insulinopênicos, com alta sensibilidade à insulina e função de células beta reduzida, enquanto 61% deles eram “pacientes clássicos”, com baixa sensibilidade à insulina e função de células beta reduzida. Apenas 27% dos indivíduos eram hiperinsulinêmicos e tendiam a ser gravemente obesos.
Em outro estudo, que identificou cinco subgrupos fenotípicos de diabetes em um período de cinco a seis anos, a insulinoterapia foi necessária em alguns pacientes de todos os subgrupos, incluindo 5% a 8% daqueles com subtipos resistentes à insulina e relacionados à obesidade.
“Entre os pacientes com obesidade, existe um subgrupo que apresenta deficiência de insulina no início da doença e necessita de reposição de insulina precocemente. Portanto, é uma conclusão falsa dizer que todos os pacientes obesos com diabetes tipo 2 têm insulina suficiente”, disse o Dr. Bruce, professor de endocrinologia e metabolismo da Rijksuniversiteit Groningen, nos Países Baixos.
De fato, outro estudo recente identificou formas de diabetes tipo 2 nas quais pelo menos 30 genes estavam associados a uma baixa secreção de insulina e um menor índice de massa corporal, em comparação com formas de diabetes tipo 2 com genes associados à resistência à insulina e obesidade. “É muito lógico pensar que esses pacientes vão precisar de terapia de reposição de insulina no início da doença”, comentou ele.
No entanto, disse ele, os pacientes com resistência grave à insulina podem adiar a necessidade de insulina. Isso foi feito usando uma dieta altamente hipocalórica em um estudo britânico, o Diabetes Remission Clinical Trial (DiRECT).
Além disso, o uso de hipoglicemiantes mais modernos, especialmente os agonistas do receptor de peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1, sigla do inglês glucagon-like peptide-1), também pode atingir esse objetivo através da perda ponderal, observou o Dr. Bruce.
“Quando iniciamos o tratamento, queremos a maior perda ponderal possível, no entanto, atualmente não sabemos qual é a evolução natural durante o tratamento. Pode ser que alguns pacientes precisem de insulina imediatamente, enquanto outros respondam aos agonistas do GLP-1 com perda ponderal e melhora no controle glicêmico, podendo adiar a insulinoterapia por um longo período”, disse ele.
É claro que, visto que a insulina está associada ao ganho ponderal e à hipoglicemia, ele aconselhou: “Seja o mais restritivo possível com relação à insulina e, se os pacientes precisarem de insulinoterapia, continue usando todas as medidas não farmacológicas, como mudança de estilo de vida e exercícios regulares, para minimizar a quantidade de insulina necessária para que os pacientes atinjam o controle glicêmico ideal… Limitar o aumento de peso é essencial.”
Outros tratamentos vão evitar a necessidade de insulina exógena
O Dr. Apostolos começou resumindo dados sobre os principais inconvenientes da insulinoterapia, a saber, o ganho ponderal e a hipoglicemia, e sobre resultados que mostram que outros agentes, especialmente os agonistas do GLP-1, estão associados à perda ponderal e não à hipoglicemia, em comparação com a insulina. Isso foi confirmado em várias metanálises, entre elas uma realizada pelo grupo do Dr. Apostolos e publicada em maio de 2021.
No estudo Treating to Target in Type 2 Diabetes (4-T), por exemplo, a insulinoterapia foi associada ao ganho ponderal, independentemente do esquema (basal, basal-bolus ou insulina pré-misturada).
A perda ponderal, por sua vez, pode levar à remissão do diabetes tipo 2, como no estudo DiRECT, que usou substitutos alimentares, observou o Dr. Apostolos, professor de medicina e diabetes na Universidade Aristóteles de Tessalônica, na Grécia.
Inúmeros estudos também associaram a insulinoterapia no diabetes tipo 2 à hipoglicemia, como o estudo Outcome Reduction With an Initial Glargine Intervention (ORIGIN). Já os agonistas de GLP-1 estão associados a bem menos hipoglicemia, com um efeito equivalente, ou melhor, sobre o controle glicêmico.
“Acho que é óbvio que, independentemente do estudo, o uso de um agonista de GLP-1 está associado a uma redução de hemoglobina glicada (Hb1Ac) no mínimo tão boa quanto àquela causada pela insulina”, comentou o Dr. Apostolos.
Um estudo do Catar mostrou o benefício da terapia tripla usando a exenatida, um agonista de GLP-1, e a pioglitazona versus insulina basal-bolus em pacientes com diabetes tipo 2 de longa data mal controlados com metformina e uma sulfonilureia.
“O grupo sem insulina atingiu um controle glicêmico mais duradouro. O tratamento não insulínico foi mais eficaz do que a insulina”, observou ele.
“Estamos vivenciando uma mudança de paradigma, na qual o foco agora são os desfechos em vez da glicose, e os desfechos cardiovasculares são muito mais importantes”, acrescentou.
Ele apontou para os ensaios bem descritos de desfechos cardiovasculares com agonistas de GLP-1 e inibidores do cotransportador de sódio-glicose do tipo 2 (SGLT2, sigla do inglês Sodium-Glucose Cotransporter-2), como evidência de que esses agentes estão fortemente associados ao benefício cardiovascular, em um grau muito maior do que a insulina.
A evolução das diretrizes de tratamento de diabetes tipo 2 da American Diabetes Association (ADA) e da EASD refletiu a diminuição do papel da insulinoterapia, de uma segunda linha estabelecida após a metformina, quando a primeira declaração de consenso ADA/EASD saiu em 2006, para o mais recente, discutido na reunião atual, no qual ela é colocada mais abaixo no algoritmo de tratamento.
O Dr. Apostolos também listou vários tratamentos recentes que poderiam diminuir ainda mais o papel da insulina no diabetes tipo 2, entre os quais o verapamil, procedimentos de endoscopia metabólica, como Orbera e EndoBarrier, cirurgia bariátrica e até mesmo transplantes de células-tronco derivadas de ilhotas pancreáticas.
“O tratamento não insulínico está chegando… pois o tratamento com insulina tem desvantagens clinicamente importantes em comparação com outros hipoglicemiantes e, atualmente, vivemos em um contexto focado em desfechos cardiovasculares”, reiterou o Dr. Apostolos.
Além disso, ele disse que a insulina “não é a opção mais econômica nem a mais eficaz… e existem, ou estão sendo desenvolvidos, tratamentos não insulínicos eficazes que contornam a necessidade de insulina exógena”.
O Dr. Apostolos Tsapas informou ser consultor e/ou pesquisador das empresas Boehringer Ingelheim, Novo Nordisk e Eli Lilly. O Dr. Bruce H. R. Wolffenbuttel informou ser pesquisador, consultor, conselheiro e/ou palestrante para as empresas JDRF, Diabetes Fonds NL, Novo Nordisk, Roche, Sanofi, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Ascensia, Ancora Health e Nuevo Care.
O debate ocorreu no dia 22 de setembro na Reunião Anual de 2022 da EASD.
Miriam E. Tucker é jornalista freelancer, mora na região de Washington, DC, nos EUA, e é colaboradora regular do Medscape. Outros trabalhos seus foram publicados em Washington Post, NPR’s Shots e Diabetes Forecast. Acompanhe seu trabalho no Twitter: @MiriamETucker.