Como muitas doenças autoimunes, o diabetes tipo 1 decorre de células T efetoras desgarradas. As células imunes lançam um ataque às células beta das ilhotas produtoras de insulina no pâncreas, deixando os pacientes sem a capacidade de processar a glicose. Como resultado, os pacientes necessitam de tratamento com insulina ao longo da vida.
Com o advento das terapias com células T, os cientistas têm procurado a defesa do próprio corpo contra as células efetoras T renegadas para ver se elas podem prevenir ou até reverter o diabetes tipo 1. Em um estudo publicado em 5 de outubro na Science Translational Medicine, pesquisadores do Benaroya Research Institute e do Seattle Children’s Research Institute descreveram como eles criaram células T reguladoras – ou Tregs, células que policiam o sistema imunológico se ele começar a atacar os tecidos do hospedeiro – que abrigam o pâncreas, onde bloquearam com sucesso o desenvolvimento de diabetes em camundongos.
“Este estudo é um passo importante porque mostra que, copiando um processo natural que protege o corpo, podemos parar [o diabetes tipo 1] na fonte”, disse Soo Jung Yang, Ph.D., primeiro autor. em um comunicado de imprensa.
Os cientistas estavam construindo uma década de seu próprio trabalho de engenharia genética de Tregs para tratar doenças autoimunes, com foco específico no diabetes tipo 1. Anteriormente, eles haviam desenvolvido uma classe de Tregs que expressava o gene FOXP3, defeitos nos quais foram associados à sua morte e, portanto, à incapacidade de controlar a atividade das células T efetoras. Suas Tregs projetadas suprimiram com sucesso as células T efetoras, mas os cientistas queriam torná-las mais específicas para as células beta das ilhotas do pâncreas – idealmente evitando o problema potencial da imunossupressão generalizada, além de melhorar sua eficácia.
Para esse fim, os pesquisadores combinaram duas abordagens para criar Tregs projetados que eram específicos para um antígeno nas células beta das ilhotas: a mesma plataforma que eles desenvolveram para melhorar a expressão do gene FOXP3 nas Tregs, além da transferência de genes do receptor de células T humanas. Para este último, eles usaram sete diferentes receptores de células T específicos de ilhotas, todos derivados de células T efetoras isoladas de pacientes com diabetes tipo 1.
Depois de confirmar que as Tregs projetadas para antígenos específicos suprimiriam as células T efetoras no laboratório, os pesquisadores passaram a testar as células em camundongos. Eles misturaram as Tregs projetadas com células T efetoras e as injetaram em modelos de camundongos que desenvolveriam diabetes tipo 1 após a administração de células T efetoras, depois observaram seus níveis de glicose no sangue por 49 dias. Os camundongos que receberam as Tregs modificadas estavam quase completamente livres de diabetes até o final do período, enquanto aqueles que foram injetados com uma solução de controle desenvolveram a condição entre os dias 9 e 15.
É importante ressaltar que as Tregs projetadas também precisavam persistir no tecido pancreático para ter um benefício terapêutico a longo prazo. Nos modelos de camundongos, eles tiveram: Os cientistas descobriram que, no final do período, as Tregs projetadas para antígenos específicos eram tão abundantes nos camundongos tratados quanto as Tregs naturais em indivíduos saudáveis.
Enquanto os cientistas estão a caminho de levar a pesquisa para a clínica, a autora co-correspondente e presidente do Instituto de Pesquisa Benaroya, Dra. Jane Buckner, MD, disse a Fierce por e-mail que há um pouco mais de trabalho a ser feito. Por um lado, enquanto os Tregs projetados de fato funcionavam, eles tinham diferentes níveis de supressão de células T efetoras, dependendo de qual dos receptores de células T havia sido usado para criá-los.
“O que achamos mais surpreendente foi a diferença no nível de supressão observado com diferentes TCRs, mesmo aqueles que eram específicos para o mesmo peptídeo”, disse ela. “Isso nos sugere que uma melhor compreensão das características dos TCRs que influenciam a função das Tregs projetadas será importante para informar a seleção de TCRs para terapia”.
Além disso, os cientistas até agora desenvolveram seus Tregs projetados especificamente para pacientes que carregam o alelo HLA DR0401, um dos vários alelos HLA associados ao diabetes tipo 1. No futuro, eles planejam identificar e testar receptores de células T restritos a outros tipos de HLA, disse o Dr. Buckner.
Enquanto isso, as empresas estão progredindo no combate ao diabetes tipo 1 de outros ângulos. Vertex ganhou as manchetes no ano passado com a primeira “cura funcional” da doença em um homem que foi infundido com células beta das ilhotas produtoras de insulina cultivadas a partir de células-tronco. Teplizumab, um anticorpo monoclonal anti-CD3 humanizado projetado para retardar o aparecimento do diabetes em uma média de dois anos em crianças e adultos de alto risco.
Por Helen Floersh