Diabetes, o termo amplo para um punhado de doenças que impedem o corpo de regular adequadamente os níveis de açúcar no sangue, foi documentado pela primeira vez há mais de 3.500 anos no antigo Egito – mas os especialistas ainda não sabem exatamente como ela se desenvolve, embora os cientistas tenham quase certeza de que não há um único gatilho. De fato, duas formas primárias da doença já são conhecidas: os tipos 1 e 2. O diabetes tipo 1, que tende a ter um início mais súbito, provou ser particularmente enigmático, pois as pessoas podem desenvolver a doença em diferentes idades e, ao contrário do tipo 2, parece estar mais intimamente ligado a predisposições genéticas e outras do que à dieta e estilo de vida.
Agora, uma pesquisa publicada em 25 de julho na PNAS pode ter revelado uma peça-chave do quebra-cabeça. A presença da bactéria Parabacteroides distasonis no microbioma intestinal causa diabetes tipo 1 em um modelo de camundongo e parece prever o início da doença em humanos. Isso ocorre provavelmente porque o micróbio produz um peptídeo semelhante a parte de uma molécula de insulina que pode levar à produção de anticorpos direcionados à insulina, preparando o sistema imunológico para lançar um ataque contra a insulina e as células que a produzem. Assim, os pesquisadores identificaram um culpado microbiano para os médicos examinarem enquanto procuram novas maneiras de rastrear e talvez eventualmente prevenir a doença.
Stanley Hazen, pesquisador da Cleveland Clinic que estuda como o microbioma intestinal influencia várias doenças, aplaude os autores do estudo por irem além de meramente identificar uma associação entre um micróbio intestinal e a doença e realmente sondar os mecanismos subjacentes – acrescentando que a falha comum em fazê-lo torna muitos estudos semelhantes “lixo”.
“A maioria das investigações sobre o microbioma simplesmente analisa os tipos de micróbios no intestino ou nas fezes e mostra que a composição está associada à prevalência da doença”, diz Hazen. “Isso é apenas associação, e . . . você não pode dizer a partir desse tipo de análise o que é a galinha e o que é o ovo.”
O biólogo do Boston College Emrah Altindis e seus colegas reuniram o comportamento e o papel funcional do P. distasonis aos poucos. Está bem estabelecido que o sistema imunológico de pessoas com diabetes tipo 1 ataca a insulina e as células pancreáticas que a produzem. A equipe levantou a hipótese de que essa resposta autoimune pode realmente ser uma tentativa de atacar uma entidade estranha estruturalmente semelhante à insulina, que então dá errado. Então, eles examinaram os bancos de dados existentes em busca de sequências de peptídeos conhecidos por serem produzidos por bactérias intestinais, mantendo-se atentos às semelhanças estruturais com a insulina. Depois que a tela identificou mais de 50 candidatos, explica Altindis, a equipe reduziu gradualmente a lista com base no grau de semelhança dos peptídeos com a insulina e na capacidade de ativar as células T CD8 + que atacam a insulina retiradas de um paciente humano com diabetes.
A equipe então mudou para um modelo de camundongo, testando sua pequena lista de candidatos injetando camundongos com um dos peptídeos ou insulina e medindo a resposta de suas células imunes. De todos os peptídeos possíveis, apenas um, chamado hprt4-18 (que já havia demonstrado ser produzido por P. distasonis), ativou uma resposta imune de células T CD8+ em camundongos, diz Altindis. A equipe então iniciou outro experimento no qual alimentaram camundongos com a bactéria, semeando seus microbiomas intestinais, a fim de ver como isso afetava a progressão da doença. O modelo de camundongo específico usado está destinado a desenvolver diabetes tipo 1, observa Hazen, mas não tão rapidamente quanto neste experimento. Com 12 semanas de idade, os camundongos colonizaram P. distasonismostraram sinais claros de diabetes tipo 1, enquanto os controles, que eram idênticos, não. “Conseguimos acelerar o início da doença apenas fornecendo esse vetor”, diz Altindis.
O objetivo é ajudar os pacientes a serem tratados ou prevenir novos casos.
—Emrah Altindis, Boston College
Investigações posteriores revelaram que os camundongos recém-diabéticos tinham contagens aumentadas de células T CD8 + e outras células imunes implicadas no diabetes tipo 1, como células dendríticas e macrófagos. Enquanto isso, eles tinham menos células T CD4+ que reduzem a inflamação. Como disse Altindis, “as células boas estão diminuindo e as células ruins estão aumentando”, indicando que o P. distasonis e sua produção de hprt4-18 realmente desencadearam o tipo de ataque autoimune que acaba levando ao diabetes tipo 1.
“Não está claro o que desencadeia o sistema imunológico a tomar esse rumo errado inicial”, disse a diabetologista da Universidade da Virgínia Heather Ferris , que como Hazen não trabalhou no estudo, ao The Scientist por e-mail. “Esse peptídeo semelhante à insulina derivado do microbioma, que é próximo de si mesmo, mas não exatamente o mesmo, pode ser o primeiro gatilho”, diz ela. “Uma vez que um anticorpo começa a causar danos ao pâncreas, outras proteínas que o sistema imunológico normalmente não deveria ver são liberadas do pâncreas e desencadeiam mais anticorpos. Portanto, se você puder interromper o gatilho, poderá impedir que toda a cascata ocorra.”
No entanto, Hazen acrescenta: “O que este artigo não aborda é ‘Qual é a contribuição desse mecanismo para o diabetes tipo 1 em humanos em geral?’”
Em um primeiro passo para sondar a relevância humana de suas descobertas, os pesquisadores procuraram a mesma tendência em pacientes com diabetes. Eles se voltaram para o projeto DIABIMMUNE, um banco de dados que contém registros médicos de bebês da Estônia, Finlândia e Rússia, juntamente com informações demográficas e outros dados potencialmente relevantes para doenças imunológicas, incluindo resultados de sequenciamento de amostras de microbioma coletadas em várias idades.
Entre os 222 registros examinados, bebês com menos de três anos de idade que tinham P. distasonis em seus microbiomas intestinais tinham um risco maior de desenvolver diabetes tipo 1 mais tarde na vida (nas coortes russa e estoniana, 100 por cento dos bebês que foram diagnosticados com diabetes tipo 1 apresentavam sinais de P. distasonis em seu intestino), o que Altindis diz que indica que a composição do microbioma intestinal de uma pessoa pode servir como um poderoso preditor do risco de diabetes tipo 1, embora ele enfatize que o desenvolvimento da doença é provavelmente mais complexo, com outros fatores atuando nele. O trabalho, acrescenta, não estabelece um nexo causal em humanos, apenas o potencial para um.
“Nós nunca vamos infectar propositalmente alguém com essa [bactéria] e ver se eles desenvolvem diabetes tipo 1, então não tenho certeza de que haja um estudo definitivo a ser feito [para demonstrar a causalidade]”, diz Ferris. “Neste ponto, os dados do mouse são muito bons, mas curamos camundongos com diabetes tipo 1 100 vezes e isso nunca foi traduzido para humanos”.
Ainda assim, “é muito emocionante”, acrescenta Ferris. Uma grande ressalva que ela observa é que as crianças em DIABIMMUNE são particularmente homogêneas do ponto de vista da genômica. “Será interessante ver se essa associação se mantém em populações geneticamente mais diversas e em pacientes mais velhos, já que a coorte DIABIMMUNE tinha de 0 a 3 anos e, embora este seja um intervalo de tempo durante o qual muitos são diagnosticados, a maioria dos pacientes são diagnosticados após os 3 anos de idade.”
“Acho que a coisa mais importante para tornar esses dados mais convincentes por sua relevância para os humanos é a replicação em outras coortes de pacientes”, diz Ferris.
Para esse fim, Altindis diz que sua equipe está analisando outros conjuntos de dados para ver se a associação entre P. distasonis e diabetes tipo 1 se mantém. “Então nos sentiremos um pouco mais confiantes”, diz ele, embora observe que a maioria dos dados disponíveis para essas análises vem dos EUA e do norte da Europa.
Altindis, Hazen e Ferris dizem que é muito cedo para falar sobre qualquer aplicação terapêutica ou clínica para o estudo, mas que a pesquisa estabelece uma base importante para trabalhos futuros que podem eventualmente chegar a esse ponto, seja na forma de melhor triagem para fatores de risco que podem eventualmente levar ao diabetes, descobrindo novos tratamentos, ou talvez até mesmo uma espécie de vacina contra P. distasonis que poderia ser dada a crianças geneticamente suscetíveis à doença.
“Qualquer coisa que possamos fazer para ajudar as pessoas a não ter essa vida difícil. . . . O objetivo é ajudar os pacientes a serem tratados ou prevenir novos casos”, diz Altindis.
Por Dan Robitzski